制御性T細胞応用を目指した臨床試験の悲劇

世界初のTreg免疫療法試験からの教訓

制御性T細胞（Tregs）は、定義上、抑制細胞です。通常のT細胞はターゲットを認識すると免疫応答を誘発しますが、Tregsは免疫応答を抑制することができます。現在の理論では、Tregsは免疫系のバランスを維持し、自己免疫病（体が自身の細胞を攻撃する状態）を防ぐために機能する特殊なタイプのT細胞とされています。

しかし、これらのT細胞が人々が信じているほどユニークではありません。これは、世界初の臨床試験であるTGN1412の壊滅的な臨床試験で示されました (Bending & Ono, 2018)。

臨床試験

T細胞のダイナミクスを生体内で理解することの重要性は、2006年のTGN1412の臨床試験によって明らかにされました。TGN1412は、自己免疫反応を抑制することを目的とした「スーパーアゴニスティック抗CD28抗体」でした。しかし臨床試験ではボランティアの体内の広範なT細胞を強く活性化させ、全員が「サイトカインストーム」として知られる重篤な医学的危篤状態に陥りました。

この事件は、その被害にあったボランティアが経験した深刻な症状とその後遺症という深刻性から「エレファントマン臨床試験」として英国でよく知られています。

転換点

TGN1412は、T細胞を直接活性化するために設計された「スーパーアゴニスティック抗CD28抗体」であり、抗CD3抗体の必要性を排除することを目的としていました。当初、白血病患者のT細胞レパートリーを活性化し、回復させることを目的に開発されましたが、動物研究からの有望な結果を受けて、後に免疫抑制剤として再利用されました。これらの研究では、抗CD28刺激が制御性T細胞（Tregs）を選択的に活性化し、効果的に免疫応答を抑制することが示されました。

調査と反省

この事故に関する調査は、この事態は予測不可能で不運なものであったと結論付けました。これは、薬の開発の前臨床段階で使用された霊長類と人間との間でCD28の発現動態が異なるためです。

しかしながら、VitettaとGhetie（2006）が指摘したように、制御性T細胞と非制御性T細胞が厳密に別の系統を形成するわけではないと考えるべきではないでしょうか。したがって、特定の少数集団のみを活性化するという前提は不適切であった可能性があります。

T細胞生物学の最初の講義は常にT細胞受容体シグナルとCD28 シグナルから始まることを覚えておくことが重要です。CD28シグナルがなければ、T細胞は完全に活性化することはできません。CD28シグナルは、すべてのT細胞に対して強力な活性化シグナルです。

この悲劇は、特に制御性T細胞だけではなく、一般的なT細胞の役割と活性化メカニズムを理解することの重要性を強調しました。

Foxp3：細胞系譜の決定因子という固定した視点

Asanoらの論文は、CD25陽性T細胞を「胸腺で起源する自然に分化したユニークなT細胞集団」と強調することで、制御性T細胞の系統的視点の基盤を築きました。私の別の記事では、この視点が当時、再現可能な証拠に支えられていなかったことを示しました。

しかし、その後の免疫学の発展、特にFoxp3の発見は、Asano et alが築いた基盤にうまく適合します。

Foxp3は、CD25陽性T細胞に特異的に発現する転写因子であり、制御性T細胞の系統決定因子として定義されることになります。

Foxp3が抑制性T細胞の発達と機能を制御する上で鍵となるのは事実です。しかし、Foxp3を系統因子として定義することにより、T細胞の動的な性質と変化する特性という重要な側面を見落としています。

制御性T細胞の可塑性か、変化するT細胞か？

最近の研究は、制御性T細胞の可塑性―つまり、特定の条件下で変化する能力―を浮き彫りにしています。例えば、炎症時には、制御性T細胞はFoxp3の発現を失い、病原体に積極的に応答する効果的なT細胞に変わることがあります。この可塑性は、制御性T細胞が体の必要に応じて役割を調整者から攻撃者へと移行する可能性を示すため、極めて重要です。

しかし、これらの変化を制御性T細胞の可塑性として分類することにより、研究は依然として系統的視点によって制約されています。実際に多くの研究者や製薬会社は、「安定した」制御性T細胞を生産する方法の開発を追求しています。

Foxp3が本質的に動的な分子である場合、安定した制御性T細胞を追求することは効果的なアプローチでしょうか？

安定からダイナミクスへ

Foxp3を動的なメカニズムとしての原理を明らかにすることは、T細胞システムをよりよく制御する能力を大幅に向上させる可能性があります。しかし、これはAsanoらの論文を起源とする、制御性T細胞がほかのT細胞とは異なるユニークな細胞であるとする細胞系譜理論(lineage perspective)によって制約されたままでは達成できません。

免疫応答中の制御性T細胞の動的な変化を研究することは、免疫調節のより深い理解を得るために不可欠です。細胞運動と活動を追跡する革新的なツールであるTockyシステムを使用することで、研究者は制御性T細胞とそのFoxp3の発現がリアルタイムでどのように変化するかを探ることができ、これらの洞察は効果的な免疫療法を開発するために不可欠です。

Foxp3を動的な因子として捉え、またT細胞活動の生体内動態を広くを分析することは、T細胞の本質的な理解につながるだけではなく、今後の免疫療法のより効果的な発展のためにも重要なものになるでしょう。

この記事の内容について、詳しくは2019年に出版した私の論文にて論じています。ブログ記事で読みたい方は、次の記事「TockyによるFoxp3動態の解明 – 制御性T細胞神話から動態の科学的理解へ」をご覧ください。