レトロウイルスによる白血病のメカニズムをTockyが照らし出す

私たちの新しい総説／オピニオン論文では、自己反応性T細胞のスペクトルとその重要な役割を強調し、白血病を引き起こすヒトT細胞白血病ウイルスタイプ1（HTLV-1）による感染とT細胞応答の理解に新たなパラダイムを提案しています(Ono & Satou, 2024)。

Tockyによって明らかにされた自己反応性T細胞のスペクトル

Nr4a3-Tocky技術は、周期的にT細胞受容体（TCR）シグナルを受ける新たに定義されたタイプのT細胞、周期的TCRシグナルT細胞の役割を解明する上で重要な役割を果たしています。これらの細胞には、調節性T細胞（Treg）および「記憶型T細胞」（記憶T細胞としての表現型をもったT細胞、memory-phenotype T cells) が含まれ、これらは自発的かつ周期的にTCRシグナリングを受け取ります。

このタイプのTCRシグナルは、通常炎症反応中に観察される急性TCRシグナルとは対照的です。この革新的な技術は、これらのT細胞が体内の抗原に反応するTCRを持っているという理解を容易にしますが、しばしば自己反応性と分類されます。

重要なことに、いくつかのTreg細胞はFoxp3の発現を失い、記憶型T細胞群に参加することがあります。一方、記憶型T細胞は新たにFoxp3の転写を活性化し、Treg分画に加わることがあります。

最終的に、2つの集団間の区別はFoxp3の発現にかかっています。これにより、Foxp3の発現が自己反応性T細胞レパートリー内で動的に調節されていることを直接的に理解することができます。この調節は、時間の経過とともに動的な変化を示すT細胞としての自己反応性T細胞を、いわばスペクトラムとして研究することを可能にします。

これらの発見は、周期的なTCRシグナルが、これらの自己反応性T細胞および関連細胞を特徴づける特徴的な動態であることを示しています。

自己反応性T細胞の反応：周期的および急性シグナル

自己反応性であるにもかかわらず、T細胞は抗原刺激に反応することができます。しかし、周期的にTCRシグナルを受ける自己反応性T細胞は、急性TCRシグナルに対して独特の反応を示すかもしれません。

このトピックについては、制御性T細胞および記憶型T細胞に関するさまざまな論文で議論されています。下の図は、自己反応性T細胞の可能な振る舞いを示す要約したものです。

HTLV-1感染

私たちの分析は総合的に、HTLV-1が周期的にTCRシグナルを受ける自己反応性T細胞を優先的に感染させ、これらのT細胞内の活性化メカニズムを利用することで、白血病に変換するモデルを支持しています。

一部の研究者は「HTLV-1が制御性T細胞を腫瘍化する」と主張してきましたが、今回の研究により、これは過度に単純化された見方であり、感染や白血病細胞への転換のプロセスの基本的な側面を捉えられていないことが明らかになりました。

次の記事では、このメカニズムがさまざまな研究でどのように調査されているか、現在制御性T細胞とされているCD25+CD4+ T細胞の発見に果たした、HTLV-1研究が忘れられている役割について詳しく掘り下げることで、現在の制御性T細胞研究に欠落しているものを明らかにします。

Despite extensive regulatory T cell (Treg) research, fundamental questions on in vivo dynamics remain to be answered. The current study aims to dissect several interwoven concepts in Treg biology, highlighting the ‘self-reactivity’ of Treg and their counterparts, namely naturally-arising memory-phenotype T-cells, as a key mechanism to be exploited by a human retroviral infection. We propose the novel key concept, Periodic T cell receptor (TCR)-signalled T-cells, capturing self-reactivity in a quantifiable manner using the Nr4a3-Timer-of-cell-kinetics-and-activity (Tocky) technology. Periodic and brief TCR signals in self-reactive T-cells contrast with acute TCR signals during inflammation. Thus, we propose a new two-axis model for T-cell activation by the two types of TCR signals or antigen recognition, elucidating how Foxp3 expression and acute TCR signals actively regulate Periodic TCR-signalled T-cells. Next, we highlight an underappreciated branch of immunological research on Human T-cell Leukemia Virus type 1 (HTLV-1) that precedes Treg studies, illuminating the missing link between the viral infection, CD25, and Foxp3. Based on evidence by single-cell analysis, we show how the viral infection exploits the regulatory mechanisms for T-cell activation and suggests a potential role of periodic TCR signalling in infection and malignant transformation. In conclusion, the new perspectives and models in this study provide a working framework for investigating Treg within the self-reactive T-cell spectrum, expected to advance understanding of HTLV-1 infection, cancer, and immunotherapy strategies for these conditions.

レトロウイルスによる白血病のメカニズムをTockyが照らし出す

Tockyによって明らかにされた自己反応性T細胞のスペクトル

自己反応性T細胞の反応：周期的および急性シグナル

HTLV-1感染

References

2024

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